“有溫度的檢驗人”系列報道（二十四）——一例圍產(chǎn)期患者的假低凝、真高凝
簡要病史：患者，女，29歲，孕38周+3天G2P0，雙胎妊娠，于2024年03月20日就診產(chǎn)科門診，臨床以“孕足月，下腹痛1天”收住。
現(xiàn)病史：患者平素月經(jīng)規(guī)律，6-7/30天，末次月經(jīng)2023年06月25日。2023-08-25在青海省某三甲醫(yī)院行B超提示：宮內(nèi)早孕，雙胎妊娠，凝血功能檢查：APTT 152.9s，09-19復(fù)查凝血功能檢查：APTT 144.8s，09-23前往另一家三甲醫(yī)院進一步就診，凝血功能檢查：APTT 191.3s，外送第三方檢驗機構(gòu)檢測凝血因子Ⅻ：1%，其余常規(guī)凝血因子水平均正常，考慮凝血因子Ⅻ缺乏，先天性可能，因孕婦無特殊不適暫未特殊處理?；颊呓癯砍霈F(xiàn)下腹部陣發(fā)性疼痛，可耐受，自覺胎動如常，無陰道出血及流液，前往我省某三甲醫(yī)院住院待產(chǎn)，因該院考慮凝血功能異常，建議前往我院就診。為求進一步診治，故來我院就診，門診以“1.孕38周+3天G2PO 2.雙胎妊娠（一胎胚胎停育） 3.凝血功能異常。4.凝血因子Ⅻ缺乏癥5.妊娠期糖尿病6.高危妊娠收住，患者近期神志清，精神好，睡眠好，飲食好，大小便正常。孕期體重增加約18kg。根據(jù)末次月經(jīng)及最早期B超核對孕周為38+3周。孕期行血壓檢查無異常。按孕產(chǎn)婦五色分級管理分為：黃色。
既往史：2014年我省某三甲醫(yī)院因左側(cè)附件囊腫開腹行左側(cè)附件切除術(shù)（交界性囊腺瘤），術(shù)前因貧血輸注懸浮紅細胞2U；既往體健，否認肝炎、結(jié)核等傳染性疾病史及密切接觸史，否認高血壓、心臟病史，否認糖尿病、腦血管疾病，否認外傷史，有“頭孢”過敏史；否認食物過敏史，否認野生動物接觸史。
體格檢查：T36.0℃,R20bpm,P89bpm,BP100/80mmHg，神志清，精神可，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，心音有力，未聞及心臟雜音，神經(jīng)系統(tǒng)查體，未見陽性體征。
實驗室檢查：2024年03月20日凝血檢測檢查結(jié)果如圖（1）血細胞分析檢查結(jié)果如圖（2）生化檢測結(jié)果如圖（3）
治療經(jīng)過：患者入住當日產(chǎn)科醫(yī)生打電話咨詢檢驗科此患者將進行剖宮產(chǎn)手術(shù)，凝血功能異常如何處理？邀請檢驗科會診并書寫會診單，檢驗科立即會診，意見如下：
1.詳悉病史及檢驗、檢查結(jié)果，考慮FXII缺乏，先天性可能，建議進一步直系親屬排查或基因檢測。
2.APTT明顯延長考慮與FXII缺乏有關(guān)，F(xiàn)XII缺乏與出血無相關(guān)性，一般不發(fā)生出血癥狀，暫不做特殊處理。
3.FXII缺乏可出現(xiàn)血栓傾向，建議產(chǎn)后嚴格預(yù)防VTE發(fā)生。
臨床嚴密監(jiān)測胎心監(jiān)護及相關(guān)指標，并于2024年03月23日03時36分因“社會因素”在全身麻醉下行腹膜內(nèi)剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)產(chǎn)一男活嬰，新生兒出生體重（g):3270g,Apga評分值：8-10分；術(shù)后予以促宮縮、補液、抗凝、通便等對癥治療；患者子宮收縮良好，陰道出血量少，腹壁切口愈合良好，未訴特殊不適，予以辦理出院并囑患者在院外皮下注射低分子量肝素（1次/日，預(yù)防劑量）連續(xù)14天，預(yù)防VTE。2024年04月01日患者在產(chǎn)科門診復(fù)診，腹部切口愈合良好予以拆線， 2024年05月10日產(chǎn)后42天門診復(fù)診，患者腹部切口愈合良好，婦科檢查、超聲檢查及實驗室檢查均正常。
知識拓展
FXII由肝臟合成，是內(nèi)源性凝血途徑的啟動因子之一，它通過接觸帶負電荷表面自動活化為FXIIa，從而參與體內(nèi)凝血機制。其實FXII處在凝血、炎癥和免疫反應(yīng)的交叉點，功能多樣。在多種細胞中具有生物活性，在內(nèi)皮細胞中，F(xiàn)XII刺激細胞生長和增殖，在體內(nèi)損傷后促進新生血管生長。在成纖維細胞中，促進組織纖維化。在嗜中性粒細胞中，引發(fā)中性粒細胞的內(nèi)吞作用。在樹突細胞中，促進神經(jīng)炎癥等等。遺傳性FXII缺乏通常以常染色體隱性遺傳方式遺傳，對男性和女性的影響相同。因此，F(xiàn)XII缺陷患者的近親是潛在的雜合子，應(yīng)進行Ⅻ因子篩查，以規(guī)避在遭遇緊急事故時不明原因APTT延長帶來的醫(yī)療風險。遺傳性FXII缺乏癥患者一般無自發(fā)出血，F(xiàn)XII缺乏會讓體外實驗APTT延長，但FXII不參與體內(nèi)生理性止血，因此FXII缺乏者不發(fā)生出血癥狀，表現(xiàn)出“假低凝”。
FXII在凝血中的作用是什么？FXII在病理性血栓中發(fā)揮啟動因子的作用，F(xiàn)XII作為內(nèi)源性接觸激活途徑的啟動因子，在病理性血栓中發(fā)揮重要作用。FXII的體內(nèi)天然激活物是帶負電的血小板的聚磷酸鹽(polyP)、細胞RNA和DNA（包括中性粒細胞的細胞外誘捕網(wǎng)，NETs）以及膠原和層素。FXII的體內(nèi)異物激活物是人工表面，如體外循環(huán)、PCI的管路、人工瓣膜等。在纖維蛋白原含量相同條件下，凝血酶的量決定纖維蛋白結(jié)構(gòu)——凝血酶生成越多，纖維蛋白凝塊密度越高。第一，F(xiàn)XIIa促使“超量”凝血酶生成，引起足以導(dǎo)致血管閉塞的混合性血栓形成病理條件下絕大多數(shù)血栓形成，同時存在內(nèi)源及外源凝血途徑的協(xié)同激活，組織因子途徑負責初期血栓構(gòu)建，接觸激活途徑負責血栓增長與穩(wěn)定。由于FXIIa激活FXI，通過全長的內(nèi)在途徑的瀑布反應(yīng)，促使凝血酶超量生成。在接觸激活條件存在下，F(xiàn)XIa還能激活FV與FVIII，促使凝血酶超量生成。第二，纖維蛋白凝塊中，局部高濃度凝血酶能夠激活“凝血酶活化纖溶抑制物”(TAFI)；TAFIa活性增加可抑制纖溶，使血栓穩(wěn)定性增高。第三，F(xiàn)XIIa與FXII能與纖維蛋白和纖維蛋白原結(jié)合，直接增加纖維蛋白密度，使血栓穩(wěn)定性增高。
FXII缺乏為何會引起病理性血栓？纖溶酶原(PLG）的內(nèi)激活途徑主要由FXIIa來完成，第一，F(xiàn)XIIa直接激活纖溶系統(tǒng)：FXIIa具有與組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA)同源性的絲氨酸結(jié)構(gòu)，因此對PLG有較弱的直接激活作用。第二，F(xiàn)XIIa間接激活纖溶系統(tǒng)：FXIIa在高分子激肽原(HMWK）參與下，使血漿激肽釋放酶原（PK）活化為激肽釋放酶（KK）,KK激活纖溶系統(tǒng)。FXII缺乏，KK生成受阻，就會導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性下降（如下圖）。因此，F(xiàn)XII缺乏易導(dǎo)致纖溶功能下降,是靜脈血栓栓塞癥(VTE)的危險因素，表現(xiàn)出“真高凝”。
臨床醫(yī)生治病救人妙手回春，但是對每一項實驗涉及的原理及方法局限性不甚了解，本例患者凝血APTT結(jié)果延長，已診斷FXII缺乏，但臨床醫(yī)生不能明確判斷是否有出血風險，檢驗人員必須擔負對患者負責的重任，面對重要項目的異常結(jié)果，為臨床提供詳細的解釋和會診，這種“假低凝、真高凝”的狀態(tài)會使患者有血栓的風險，切不可看見秒值延長就誤認為有出血風險，而用血漿來糾正。通過檢驗人員的保駕護航，最終安全行剖腹產(chǎn)手術(shù)，母子平安順利出院。
供稿：李滿桂 馬秀清 解承娟
審核：李南飛 劉唐春 李翔
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